II) INFLAMAÇÃO E REPARO

Os Fenômenos Vasculares são modificações hemodinâmicas e reológicas (relacionadas com as propriedades físicas, mecânicas, do fluxo do sangue nos vasos) na microcirculação desencadeadas pelos mediadores químicos liberados no curso dos fenômenos irritativos e, menos frequentemente, por ação direta do agente flogógeno. Compreendem:

1. • Vasoconstrição arteriolar passageira, imediata, pela ação de fibras nervosas vasoconstritoras.

2. • Vasodilatação arteriolar, promovendo hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido, transitórios.

3. • Vasodilatação de vênulas menores e pouca vasoconstrição das maiores, favorecendo o aumento da pressão hidrostática na microcirculação.

4. • Aumento da permeabilidade vascular, promovendo exsudação e hemoconcentração, associada com hiperemia passiva (congestão) e fluxo sanguíneo alentecido, até estase local, a qual favorece dano endotelial e trombose.

Os Fenômenos Exsudativos caracterizam-se por: 1.• Exsudação plasmática por aumento da permeabilidade vascular, predominantemente nas vênulas, levando ao edema inflamatório. As proteínas plasmáticas exsudadas promovem aumento da pressão oncótica (coloidosmótica) intersticial, o que favorece o edema inflamatório. 2. • Exsudação de leucócitos, que realizam a fagocitose e liberam produtos, mediadores químicos, que modulam e amplificam a reação inflamatória e, ou com ação citotóxica.

Importante = Os fenômenos vasculares e exsudativos são essenciais, primordiais, centrais, no processo inflamatório.

Os Fenômenos Alterativos, como dito, em sentido amplo, compreendem as alterações vasculares, exsudativas, as degenerações e necroses teciduais desencadeadas, direta- ou indiretamente, pelo agente inflamatório, os quais influenciam nos fenômenos produtivos, resolutivos e reparativos. As degenerações e necroses constituem os fenômenos alterativos de modo mais específico e surgem no início ou durante o processo inflamatório, como consequência da ação das células inflamatórias e de mediadores químicos, associados ou não com as respostas imunológicas, humoral e celular. Os fenômenos alterativos teciduais, mais especificamente, podem ser exemplificados por vários padrões morfológicos, a saber:

• Seroso (e.g., dermatite vesicular herpética);

• Fibrinoso / Fibrinopurulento (e.g., pericardite fibrinosa / apendicite aguda fibrinopurulenta);

• Purulento / Supurado (e.g.,meningite purulenta); Abscedido (abscesso) (e.g.,broncopneumonia com abscessos; fleimão);

• Pseudomembranoso (em mucosas) (e.g., bronquite diftérica; colite pseudomembranosa);

• Ulcerado (na pele e mucosas) (e.g. gastrite aguda ulcerada; estomatite herpética);

• Necrosante (e.g., necrose lítica hepática amebiana; bronquiolite necrosante);

• Outros, mistos (serofibrinoso, sero-hemorrágico, etc).

Os Fenômenos Produtivos usualmente estão relacionados com os processos inflamatórios crônicos, devido à não eliminação do agente flogógeno. Associam-se com a persistência dos fenômenos vasculares e exsudativos ao lado dos reparativos. Constituem o conjunto de modificações morfológicas e funcionais das células inflamatórias (linfócitos; monócitos e macrófagos; células dendríticas; mastócitos; eosinófilos; células endoteliais, etc).

Os Fenômenos Resolutivos envolvem complexos mecanismos anti-inflamatórios, como:

1.• Aumento da expressão de receptores indutores de sinais anti-inflamatórios nas células (inibição de adesão, quimiotaxia, migração, ações citoprotetora, e de antiapoptose das células parenquimais e estromais),

2.• Síntese e liberação de mediadores anti-inflamatórios (lipoxinas, resolvinas, protetinas, PGJ₂, IL-10, IL-4, TGF-β),

3.• Modificações funcionais de fagócitos e linfócitos (ação supressora),

4.• Remoção de células do exsudato: promoção de apoptose dos leucócitos e fagocitose pelos macrófagos,

5.• Ação sistêmica no fígado (proteínas de fase aguda), no Sistema Nervoso Central, no Sistema Endócrino (eixo hipotálamo-hipófise-adrenal-tireoide) e no Sistema Nervoso Autônomo (Simpático e Parassimpático), com manifestações clínicas ou subclínicas, por meio de sinais (objetivos) e sintomas (subjetivos).

Os Fenômenos Reparativos estão relacionados com o declínio do processo inflamatório agudo (ou a cessação do crônico) na medida em que o agente flogógeno vai sendo eliminado. Há reabsorção do exsudato, que depende da apoptose e da fagocitose das células inflamatórias, e do retorno de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea. Simultaneamente inicia-se o processo de reparo tecidual por regeneração, ou por cicatrização, a qual envolve a neoformação conjuntivo-vascular. Participam quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento liberados pelas células inflamatórias. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.

Os Mediadores Químicos da Inflamação

As Proteases do Plasma (Sistema Proteolítico de Contato)

= O Sistema do Complemento:

Constituído por proteínas do plasma identificadas como C1 a C9, cujos vários de seus produtos de clivagem, em suas ativações, promovem:

1. • aumento da permeabilidade vascular,

2. • vasodilatação,

3. • quimiotaxia e recrutamento de leucóctios,

4. • opsonização (C3b cobrindo a parede celular de micro-organismos e ligando-se a receptores de membrana em leucócitos, facilita a fagocitose) e

5. • reações de  anafilaxia (hipersensibilidade imediata) (anafilatoxinas: C5a e C3a).

Assim, seus produtos são mediadores nas respostas inflamatória e imunológicas, humoral e celular. Desses modos, participam na identificação, processamento, transporte e retenção de antígenos. Promovem a ativação celular e a indução da liberação de moléculas coestimuladoras, citocinas, e outros mediadores da resposta imunológica. Favorecem a morte ou eliminação de agentes infecciosos, via opsonização, e lise celulares (formação do complexo de ataque à membrana-MAC). Auxiliam na remoção de antígenos pela formação de complexos antígeno-anticorpo.

O Sistema Complemento é ativado pelas vias:

  1) clássica, dependente de complexos Ag-Ac,

  2) alternativa, na presença de micro-organismos (vírus, bactérias e protozoários) pela formação de C3 convertase a partir de C3 e do Fator B no sangue, e

  3) das lectinas pela ligação de uma proteína ligadora de manose (lectina) a resíduos de manose, presentes na superfície de micro-organismos, e a associação da lectina com uma serina-protease, levando à ativação dos fatores C4 e C2, gerando-se a C3 convertase, que ativa o fator C3. As três vias convergem para C3, a partir do qual continua a reação de ativação, em cascata, de C5 a C9, até forma-se o complexo de ataque à membrana (MAC), que leva ao dano osmótico celular.

= O Sistema das Cininas: 

Peptídeos vasoativos gerados a partir de proteínas plasmáticas (cininogênios) pela ação de proteases específicas (calicreínas). As calicreínas dos tecidos atuam sobre o cininogênio de baixo peso molecular e geram lisilbradicinina e calidina • Bradicinina e calidina promovem aumento da permeabilidade vascular, relaxamento da musculatura lisa (vasodilatação arteriolar) e dor. A calicreína é também potente ativador do fator XII (Hageman) do Sistema da Coagulação, tem atividade quimiotática e converte C5 em C5a (anafilatoxina). A α₂-macroglobulina e a alfa-1-antitripsina são inibidores da geração das cininas.

= Os Sistemas da Coagulação e Fibrinolítico (fibrinólise) (plasminogênio/plasmina):

Além da hemostasia secundária, as proteínas da coagulação, em conjunto com as da fibrinólise, têm participação na ativação do complemento, cininas e do endotélio, modulando e amplificando os fenômenos vasculares e exsudativos da inflamação. Com a lesão vascular o trombo formado é também importante como matriz extracelular provisória no processo de reparo tecidual, servindo de substrato ativo para a migração de fibroblastos, células endoteliais e leucócitos, entre outras células. Leia mais sobre hemostasia e fibrinólise em.pdf

Os Metabólitos Derivados do Ácido Araquidônico

  O ácido araquidônico é um ácido graxo derivado da hidrólise de fosfolipídeo da membrana citoplasmática pela ação da fosfolipase (A, B, C). Por seu lado, sofrendo a ação das cicloxigenases do citoplasma, o ácido araquidônico dá origem a mediadores químicos do grupo das Prostaglandinas (PGD₂, Prostaciclina-PGI₂, PGE₁, PGE₂, PGF₂, PGJ₂ e Tromboxano -TXA₂), e pela ação das lipoxigenases dá origem aos Leucotrienos (LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄ e LTE₄) e às Lipoxinas, sendo que estas últimas têm as suas sínteses com a participação, no sangue, de neutrófilos e plaquetas, e nas mucosas, de células epiteliais e neutrófilos, etc. As ações desses mediadores envolve:

1. Vasoconstrição (Tromboxano A₂; Leucotrienos C₄, D₄, E₄),

2. Vasodilatação (PGI₂, PGE₁, PGE₂, PGD₂),

3. Aumento da permeabilidade vascular (Leucotrienos C4, D4, E4),

5. Quimiotaxia e adesão leucocitárias (Leucotrieno B4; HETE - ácido hidroxieicosatetraenoico; Lipoxinas),

6. Inibição da agregação plaquetária (PGI₂),

7. Estimulo da agregação plaquetária (Tromboxano A₂),

8. Broncoespasmo (Leucotrienos C₄, D₄, E₄),

9. Ação anti-inflamatória (Lipoxinas, PGJ₂),

10. Dor (PGE₂).

Ações Pró- e Anti-Inflamatórias das Lipoxinas: • Inibem a quimiotaxia e a adesão de neutrófilos. • Estimulam a adesão de monócitos. • Estimulam a vasodilatação. • Atenuam a ação vasoconstritora do LTC4. • Parecem regular endógena- e negativamente a ação dos leucotrienos. • As plaquetas produzem LXA4 e LXB4 pela ação da 12-lipoxigenase sobre LTC4 proveniente de neutrófilos. Sobre as lipoxinas leia mais em.pdf

O Fator Ativador de Plaquetas (PAF)

O Fator Ativador de Plaquetas deriva de fosfolipídeos da membrana celular.

Fontes: mastócitos e basófilos; neutrófilos; monócitos e macrófagos; endotélio; plaquetas; etc.

Ações: • aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação (em baixas concentrações); • ativação e agregação plaquetárias; • aderência leucocitária; • vasoconstrição e • broncoconstrição.

As Citocinas e Quimiocinas

  As citocinas são proteínas produzidas por células do sistema imunológico, parenquimais, endoteliais e estromais, que regulam as respostas imunológicas [inata e adaptativa (humoral e celular)], modulam as funções de inúmeras células, com ações pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, etc.

  As quimiocinas são peptídeos de baixo peso molecular, que promovem a ativação e a diferenciação celulares e controlam o tráfego das células (quimiotaxia), exercendo atração celular. São caracterizadas por quatro grandes grupos, segundo os resíduos de cisteína na extremidade N (NH₂, aminoterminal) do peptídeo, a saber:

CXC (com duas cisteínas separadas por um outro aminoácido qualquer);

CC (com duas cisteínas contíguas);

C(γ) (com uma cisteína) e

C3XC(δ) (com duas cisteínas separadas por 3 outros quaisquer aminoácidos).

  As quimiocinas podem ser induzidas ao serem secretadas após agressões, promovendo a ativação, a diferenciação e o tráfego dos leucócitos na inflamação e, ou ter função homeostática, ao regularem a migração das células nos órgãos linfoides. Também atuam na migração e diferenciação celulares durante a embriogênese, na quimiotaxia e diferenciação de células neoplásicas malignas, e na regulação da angiogênese. Considerando-se o processo inflamatório e a resposta imunológica, citamos, a seguir, algumas citocinas e quimiocinas:

- Regulam a função linfocitária

(e.g., IL-2, IL-4, IL-10, TGF-β)

- Envolvidas na imunidade natural

(e.g., TNF-α, IL-1β, IFN-α, IFN-β, IL-6)

- Ativam células inflamatórias (imunidade celular)

(e.g. IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-5, IL-10, IL-12)

- Estimulam a hematopoese

(e.g., IL-3, IL-7, c-kit, GM-CSF, M-CSF, G-CSF)

(e.g., IL-8, Fator Plaquetário-4, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MCP-4)

O óxido nítrico tem ação microbicida, relaxa a musculatura lisa e promove a vasodilatação. As espécies reativas e os radicais livres derivados do óxido nítrico e do oxigênio atacam, danificando, as proteínas, lipídeos e ácidos nucléicos de micro-organismos e das células com infecção. Por exemplo, os neutrófilos ativados e realizando a fagocitose, produzem radicais livres do oxigênio pela ação rápida de oxidases, promovendo uma explosão respiratória, dentro dos lisossomos e fagolisossomos, destruindo os micro-organismos e outras células ingeridas. Porém, esses radicais livres e espécies reativas podem ser liberados no interstício pela ação de quimiocinas, complexos antígeno-anticorpo, etc, promovendo mais lesão tecidual na reação inflamatória.

Os Produtos Lisossomais Leucocitários

Os leucócitos ativados, ao reconhecerem micro-organismos e células mortas, e realizando fagocitose, produzem substâncias microbicidas (espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio, e enzimas lisossomais), que são liberadas em seus fagolisossomos (fusão do lisossomo com o vacúolo fagocítico) e também no meio extracelular, lesando as células normais, o endotélio, assim como a matriz extracelular, incluindo a membrana basal. Por exemplo, os neutrófilos têm em seus grânulos menores (lisossomos) ou específicos: lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina. Em seus grânulos maiores (lisossomos), ou azurófilos, apresentam: mieloperoxidase, lisozima, defensinas, hidrolases ácidas, elastase, catepsina G, colagenases, proteinase 3, etc). A liberação dos produtos lisossomais no espaço extracelular, em geral, é devido à incapacidade dos leucócitos em fagocitar as substâncias, materiais, que não podem ser facilmente digeridos.

Neuropeptídeos

Os neuropeptídeos são secretados por terminações nervosas e leucócitos, iniciando e regulando a resposta inflamatória. Como exemplos, a substância P promove vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e dor. As neurocininas A e B, promovem vasodilatação e broncoconstrição. O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina exerce efeitos contrários aos da substância P e da histamina e induz os mastócitos a produzirem a IL-10, etc.

As Etapas do Processo de Emigração Leucocitária da Circulação Sanguínea para o Interstício

Sítio da Inflamação (onde há microcirculação)

(microcirculação = rede de arteríolas + capilares + vênulas + vasos coletores e capilares linfáticos):

• Marginação leucocitária (ativação endotelial = leucocitária)

• “Rolamento” (selectinas)

• Ativações leucocitária e endotelial (ativação das integrinas por quimiocinas)

• Adesão (integrinas)

• Transmigração leucocitária venular (diapedese) (CD31 = PECAM1 = molécula de adesão celular endotelial plaquetária)

• Quimiotaxia leucocitária (produtos bacterianos, complemento, leucotrienos, citocinas, etc, no interstício)

A Transmigração Leucocitária (Diapedese) Ocorre Segundo:

1. Intervalos entre as células endoteliais

2. Transcitose endotelial

3. Lesão direta das células endoteliais (necrose ou destacamento endotelial)

2) A INFLAMAÇÃO CRÔNICA - Anotações perfunctórias

A reação inflamatória crônica é reação tecidual complexa com duração prolongada (semanas, meses), onde inflamação ativa, processo de reparo e a destruição tissulares estão presentes.

Pode ser desencadeada por: 1. Infecções e parasitoses persistentes. 2. Exposição prolongada a agentes tóxicos exógenos e endógenos (estresse metabólico). 3. Autoimunidade. 4. Corpos estranhos, etc.

As Características Morfológicas da Inflamação Crônica

Os Tipos de Reação Inflamatória Crônica

 Inflamação não Granulomatosa

A reação inflamatória crônica não granulomatosa, ou inespecífica, caracteriza-se por infiltrado constituído por linfócitos, plasmócitos, eosinófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, etc, com distribuição ao redor de vasos e, ou no interstício conjuntivo, associando-se ou não com folículos linfoides.

Inflamação Granulomatosa

A reação inflamatória crônica granulomatosa é secundária aos agentes infecciosos persistentes (granulomas imunogênicos) e aos não infecciosos particulados inertes ou de difícil degradação (granulomas não imunogênicos). Mostra predomínio de macrófagos ativados e modificados [células epitelioides, ou xantomatosas (ricas em lipoproteínas no citoplasma), e células gigantes multinucleadas tipo Corpo Estranho, com núcleos dispostos aleatoriamente, e tipo Langhans, com núcleos dispostos na periferia da célula, caracterizando a disposição "em ferradura"], ou de macrófagos não epitelioides, com citoplasma vacuolado, que se organizam em agregados, associados, variavelmente, com outras células na periferia: linfócitos, plasmócitos, ou eosinófilos, segundo o agente etiológico. Por exemplo, na Esquistossomose associam-se muitos eosinófilos; na Paracoccidioidomicose e na Esporotricose os granulomas podem associar-se com neutrófilos, constituindo microabscessos centrais, o que também é observado na Doença da Arranhadura do Gato (infecção pela bactéria Gram negativa, Bartonella henselae) e na Doença Granulomatosa Crônica [uma imunodeficiência primária (autossômica recessiva) caracterizada por infecções graves de repetição produzidas por bactérias e fungos,  com a formação de granulomas, associados à incapacidade dos fagócitos (neutrófilos, eosinófilos, monócitos e macrófagos) de gerarem compostos reativos do oxigênio, necessários para a morte intracelular dos microorganismos fagocitados]; na Sífilis terciária, associa-se grande número de plasmócitos; na Hanseníase Tuberculoide ao granuloma associam-se muitos linfócitos na periferia. As células epitelioides não realizam fagocitose, porém, têm função secretória e fazem pinocitose e transporte de vesículas endocíticas no citoplasma. As células gigantes multinucleadas resultam da fusão de macrófagos, com atividade fagocitária.

Os granulomas podem sofrer necrose secundária dos tipos: caseosa [Tuberculose (infecção pela bactéria Mycobacterium tuberculosis); Histoplasmose (infecção pelo fungo Histoplasma capsulatum); Paracoccidioidomicose (infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis) e Tularemia (infecção pela bactéria Francisella tularensis)], a qual pode evoluir para necrose de liquefação; gomosa (Sífilis terciária, infecção pela bactéria Treponema pallidum); ou ter aspecto finamente granular e eosinofílico ou acidófilo (Esquistossomose aguda, parasitose pelo trematódeo Schistosoma mansoni).

Os granulomas imunogênicos costumam apresentar muitos macrófagos modificados em células epitelioides, e são dependentes de linfócitos T CD4+ auxiliares, com diferenciação TH1 (envolvendo a participação das citocinas IFN-γ e IL-12 e das quimiocinas do grupo CXC), ou diferenciação TH2 (envolvendo a participação das citocinas IL-4, IL-10, IL-13 e das quimiocinas do grupo CC), as quais influenciam nos aspectos morfológicos e evolutivos do granuloma.

Os granulomas não imunogênicos apresentam agregado de macrófagos, com células gigantes multinucleadas, poucas células epitelioides, menos linfócitos associados, e tendem a evoluir para fibrose cicatricial.

A reação granulomatosa pode ser, por vezes, em lençol, difusa, como, por exemplo, a observada na Hanseníase Lepromatosa (Virchowiana), infecção pelo Mycobacterium leprae, caracterizada por grande número de macrófagos vacuolados, cheios de micobactérias no citoplasma, e poucos linfócitos associados, e na Leishmaniose tegumentar difusa, com macrófagos agrupados e repletos das formas em amastigota do protozoário Leishmania brasiliensis, ou L. chafasi, L. mexicana, L. amazonensis, entre outras.

Os granulomas são estruturas organoides, inflamatórias, dinâmicas, que apresentam uma evolução, em suas formas, ou seja, em seus constituintes celulares e da matriz extracelular, com início, meio e fim, terminando como um nódulo fibrótico, ou calcificado (calcificação distrófica), no caso de sofrer necrose secundária, assim como, por exemplo, podem dar origem a cavidades durante os processos resolutivos e reparativos, após ocorrer a fusão de inúmeros granulomas com necrose, que tornando-se confluente e liquefazendo-se, pode ser absorvida pelo organismo ou ser drenada, como material puriforme, para o exterior (e.g., cavernas pulmonares na Tuberculose).

A Inflamação Crônica Granulomatosa. Algumas Etiologias (Causas)

As Formas de Cura das Inflamações

  Os processos inflamatórios estão intimamente relacionados com os processos de reparo, de modo a se promover a cura da lesão tecidual. Esta pode ser com a restituição das integridades histológica e funcional, quando há poucos danos teciduais, associados com a reabsorção do exsudato e dos tecidos com necrose, de modo completo. Este tipo de cura costuma ocorrer, por exemplo, nas pneumonias não complicadas; nas inflamações purulentas não extensas em tecidos com alto poder regenerativo, como na pele, nas mucosas do trato gastrointestinal (não sendo comprometida a túnica muscular), no fígado, etc. A cura com restituição da integridade não costuma ocorrer no sistema nervoso central; nas musculaturas estriadas cardíaca e esquelética, e nos rins, salvo se houver discretos comprometimentos do epitélio tubular e do tecido conjuntivo intersticial renais. Nas situações em que há extensa lesão tecidual a cura costuma ser por cicatrização, devido à formação de tecido conjuntivo fibroso, que substitui a área lesada. A cicatrização, por exemplo, é comum nas lesões do miocárdio (infarto); da musculatura estriada esquelética; nas pneumonites crônicas (com danos difusos dos bronquíolos respiratórios e alvéolos e colapso dos espaços aéreos distais, ou estes com exsudação não absorvida (tampões), que se torna organizada em tecido conjuntivo); nas pielonefrites crônicas, cujos danos glomerulares e tubulares são resolvidos com tecido fibroso; nas enterocolites ulceradas com dano na túnica muscular; nas lesões extensas da pele, com perda tecidual; assim como nas cavidades serosas (pleural, pericárdica, peritoneal), cujos derrames inflamatórios tendem a se organizar como tecido conjuntivo, levando às aderências, bridas, sinéquias, ou à fusão das serosas visceral e parietal (e.g. paquipleuris), que dificultam a mobilidade dos órgãos, etc. Em outras situações, como nos abscessos, a cura pode dar-se por encistamento, quando a área lesada por necrose relativamente extensa e o exsudato são absorvidos, deixando cavidade delimitada por tecido conjuntivo fibroso, como uma pseudocápsula. Por vezes, o tecido necrótico e o exsudato podem ter as suas partes sólidas absorvidas, ficando, ao final, um cisto com conteúdo líquido seroso, ou o contrário ocorrer, permanecendo a parte sólida, com a formação de uma massa preenchendo a cavidade (e.g. rim "em argamassa," na tuberculose renal). Em situações onde o processo inflamatório apresenta necrose tecidual pode haver cura por calcificação distrófica, como na tuberculose, assim como nas endocardites, pericardites e pleurites crônicas. A calcificação distrófica é localizada, podendo ocorrer em quaisquer tecidos com necrose, normais ou neoplásicos. Nos sitios com calcificação distrófica pode, inclusive, ocorrer metaplasia óssea. A calcificação pode ocorrer também, simultaneamente, em múltiplos órgãos, sem a presença de necrose prévia, devido à hipercalcemia, por exemplo, associada com o hiperparatireoidismo primário, sendo, assim, chamada de calcificação metastática.

  As inflamações crônicas, por vezes, podem ser hipertrofiantes ou hiperplásicas, especialmente as que ocorrem nas mucosas, ao serem acompanhadas de acentuada proliferação de tecido conjuntivo fibroso cicatricial ou de hiperplasia do parênquima, com a formação de pólipos, como a observada nas retites, colites e cistites crônicas poliposas, e na esquistossomose mansônica intestinal, cuja inflamação crônica granulomatosa pode associar-se com extensa fibrose da parede intestinal, com aspecto pseudotumoral. As inflamações crônicas podem também ser esclerosantes por extensa fibrose, que subverte a estrutura e a função do órgão, como a observada, por exemplo, nas pneumonites crônicas devido à radiação ionizante ou por doenças autoimunes.

Os Efeitos Sistêmicos da Inflamação

  As proteínas de fase aguda: a síntese das proteínas de fase aguda (fibrinogênio, proteína amiloide sérico A, alfa-1-antitripsina, proteína C reativa, ceruloplasmina, haptoglobina, α₂-macroglobulina, etc) pelo fígado, é uma das muitas respostas do hospedeiro à infecção, inflamação ou trauma. Algumas funções de tais proteínas podem ser citadas, a saber:

  A síntese de Proteína C Reativa (PCR)  é primariamente estimulada pela IL-6 e, em menor grau, pela IL-1, e pode ser modificada por vários hormônios e citocinas. Após a liberação da PCR na circulação, a sua deposição pode ocorrer nos sítios de lesão ou inflamação. A proteína C reativa, ligada ao lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano, ativa  C1q do  complemento. Juntamente  com  C3b, atua  como  opsonina, o que facilita  a fagocitose  pelos neutrófilos  e macrófagos. A ativação do complemento, mediada pela  PCR, não vai além de C3. A PCR ligada ao fator H (glicoproteína reguladora da via alternativa do complemento), reduz a produção do complexo de ataque à membrana (MAC).

  A alfa-1-antitripsina é uma antiprotease do plasma, que modula a ação das proteases liberadas pelos fagócitos.

  A ceruloplasmina, proteína carreadora de cobre, atua favorecendo a remoção dos radicais livres liberados pelos fagócitos, tendo uma função antioxidante.

  A haptoglobina auxilia na opsonização, ajudando na fagocitose dos restos celulares.

  A α₂-macroglobulina é uma antiprotease, que inibe a coagulação e a fibrinólise.

  A proteína amiloide sérico A tem várias funções como: é uma apolipoproteína que associa-se com as lipoproteínas de alta densidade (HDL) no sangue, atuando no transporte de colesterol para o fígado; promove o recrutamento de leucócitos (neutrófilos, monócitos, linfócitos T), mastócitos e outras células para os sítios de inflamação, ao induzir a síntese de várias citocinas e quimiocinas; favorece a síntese de enzimas (metaloproteinases) que degradam a matriz extracelular, etc.

  O fibrinogênio como precursor da fibrina é importante para a hemostasia secundária pela formação do trombo, favorecendo a angiogênese e a cicatrização. Além disso, o fibrinogênio em concentrações aumentadas no plasma, neutraliza as cargas negativas nas superfícies das hemácias, permitindo a agregação das mesmas, ficando as hemácias empilhadas, o que auxilia na formação do trombo, caracterizado por rede de fibrina que agrega hemácias, plaquetas, leucócitos e moléculas do plasma.

  A reação inflamatória é um processo local, tecidual, onde ocorreu o dano celular. As inúmeras células envolvidas no processo, liberam citocinas, quimiocinas, e mediadores químicos, que promovem os vários fenômenos teciduais descritos, os quais pelas vias sanguínea, linfática, e nervosa, levam a repercussões sistêmicas, pela ativação do sistema neuroimunoendocrinológico, com a manifestação de sinais e sintomas, subclínicos ou clínicos, dependendo do sítio e da intensidade do processo inflamatório, em função do agente agressor, flogógeno, e da hipersensibilidade do organismo. Assim, são comuns os linfonodos regionais, que drenam o sítio da inflamação, sofrerem hiperplasia reativa pela liberação de antígenos do agente flogógeno, que podem promover a proliferação cortical de folículos linfoides (linfócitos B) e, ou paracortical de linfócitos T, com a liberação dos linfócitos na circulação, os quais vão para o sítio inflamatório. Igualmente a medula óssea sofre estímulos por meio de fatores estimuladores de colônias e outras citocinas, para produzir e liberar, no sangue, maior número de leucócitos e outras células hematopoéticas, ocorrendo a chamada leucocitose. As teminações nervosas aferentes, nos sítios de inflamação, estimulam o Sistema Nervoso Central, assim como várias citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6, etc) liberadas no sangue, sendo, assim,  ativados vários centros nervosos, como o hipotálamo, e a partir deste, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal-tireoide, com a liberação de ACTH e TSH, que promovem efeitos hipermetabólicos, pela liberação no sangue de glicocorticoides (adrenal) e tiroxina (tireoide), favorecendo-se os catabolismos lipídico, glicídico e protéico, os quais preparam o organismo para responder ao estresse devido à inflamação, aumentando a glicemia (a glicose é importante substrato para a produção de ATP), além de serem estimulados os centros nervosos de controle da temperatura corporal, do apetite, e da vigilia, surgindo a febre, a falta de apetite e a sonolência. Também é estimulado o Sistema Nervoso Autônomo, Simpático e Parassimpático, sendo liberados, respectivamente, a adrenalina e a acetilcolina.  A adrenalina aumenta a frequência e a força de contração cardíacas, o fluxo sanguíneo dos músculos voluntários dos membros e a glicemia, além de promover a lipólise, o relaxamento intestinal, a broncodilatação, etc, e ter efeito supressor da resposta imunológica pela ativação dos receptores beta-adrenérgicos em macrófagos e linfócitos, e estimulador da fagocitose microbicida pelos macrófagos, através do estímulo dos seus receptores alfa-adrenérgicos. A acetilcolina causa a redução da frequência e da força de contração cardíacas, o aumento do fluxo sanguíneo no Sistema Digestório, aumento de motilidade intestinal, dilatação de esfíncteres no trato gastrointestinal, broncoconstrição, sudorese, aumento de salivação, etc, e tem atividade anti-inflamatória pela ativação dos receptores colinérgicos em macrófagos e linfócitos.

  Em determinadas situações devido à infecções, traumatismos, queimaduras, pancreatite, e a ação de agentes físicos e químicos, etc, a resposta inflamatória local, pela liberação na circulação de muitas moléculas de alarme de agressão ou pela disseminação de agentes infecciosos, pode estabelecer uma Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica [caracterizada por: hipertermia (>38^oC) ou hipotermia (<36^oC), aumento da frequência cardíaca (>90 bpm), aumento da frequência respiratória (>20 irpm), paCO₂ menor que 32 Torr, leucócitos com contagem  > 12.000/mm³ ou < 4.000/mm³], devido às síntese e liberação sistêmicas de mediadores químicos da inflamação, com ativação sistêmica endotelial, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, edema generalizado, que devido à vasodilatação arteriolar sitêmica promove hipoperfusão e hipoxemia em muitos órgãos, promovendo necrose e degenerações, com liberação de radicais livres e enzimas pelas células inflamatórias locais nos pulmões, fígado, rins, encéfalo, e demais órgãos, favorecendo o metabolismo anaeróbio, com falência de múltiplos órgãos, como por exemplo: • dano difuso de bronquíolos respiratórios e dos alvélos, com hiperemia, edema e hemorragia (pulmão de choque), • necrose tubular aguda e insuficiência renal, • insuficiência contrátil miocárdica, • encefalopatia hipóxico-isquêmica, etc, caracterizando, no conjunto, as consequências letais do estado de choque.

 A inflamação em resumo é:

• Processo reativo complexo, secundário ao dano celular;

• Que ocorre nos tecidos vascularizados (sítio da microcirculação);

• Podendo ser desencadeado por agentes físicos (trauma, calor, frio, radiações ionizante e não-ionizante, etc), químicos (enzimas, ácidos e bases, radicais livres derivados do O₂, etc) e biológicos (infecciosos e parasitários).

• É variável no  tempo  (aguda X crônica)  e no espaço  (local X repercussões sistêmicas ↔ choque);

• Envolve componentes celulares (leucócitos, plaquetas, endotélio, mastócitos, macrófagos, células parenquimais e estromais), séricos (imunoglobulinas, complemento, coagulação, cininas, proteínas de fase aguda, etc) e de matriz extracelular (proteínas colagênicas e não colagênicas (glicoproteínas), proteoglicanas sulfatadas e não-sulfatadas, ácido hialurônico, sistema elástico), e

• Contribui para o reparo (regeneração ou cicatrização), com as recuperações das estrutura/organização e função dos tecidos e órgãos, ou para o aumento dos  danos, comprometendo a estrutura/organização e a função dos tecidos e órgãos, podendo levar à doença crônica (sequelas) ou à morte.

 

3) O REPARO TECIDUAL - Anotações perfunctórias

 

 Os Fenômenos Reparativos, como já relatado, estão relacionados com o declínio do processo inflamatório agudo ou crônico, na medida em que o agente flogógeno, exógeno ou endógeno, vai sendo eliminado. Há reabsorção do exsudato, que depende da apoptose e da fagocitose das células inflamatórias, e do retorno de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea. Simultaneamente inicia-se o processo de reparo tecidual por regeneração ou cicatrização, que envolve a neoformação conjuntivo-vascular, com a participação de quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento liberados pelas células inflamatórias, parenquimais e estromais. A proliferação celular é controlada pela ação de inúmeros fatores de crescimento e pela matriz extracelular. Os fatores de crescimento são produzidos por diferentes tipos de células como: macrófagos ativados, células epiteliais e parenquimais, fibroblastos, fibras musculares lisas, mastócitos, células endoteliais, linfócitos, etc, presentes na área lesada, ou que para lá são atraídas. A matriz extracelular é produzida pelas células e constituída por uma rede complexa de proteínas colagênicas e não colagênicas (inúmeras glicoproteínas), ácido hialurônico (hialuronana) e inúmeras proteoglicanas (glicosaminoglicanas unidas a uma proteína central), e um sistema elástico. A matriz extracelular (MEC) exerce inúmeras funções, além do controle da proliferação celular, como a de suporte mecânico funcional, dinâmico, onde muitos fatores de crescimento e outras citocinas se ligam com proteínas da matriz, sendo apresentados em altas concentrações; modulando a forma e a função celulares; permitindo a migração celular e, inclusive, controlando a expressão de genes por suas conexões indiretas, via citoesqueleto, com o núcleo (matriz nuclear) das células.

 O Reparo por Regeneração: As áreas lesadas sofrem reconstituição integral, recuperando-se a estrutura, a organização e a função tissulares anteriores à inflamação. Ocorre nos tecidos com células lábeis (instáveis), e células estáveis, onde há proliferação e diferenciação das células de reserva ou de células em G0 (ciclo celular). Os tecidos lábeis ou instáveis, estão em contínua proliferação, sendo substituídos pela proliferação e maturação de suas células-tronco e pela proliferação de suas células maduras. Incluem o tecido hematopoético e os tecidos epiteliais das mucosas e da pele, e os seus anexos, desde que a membrana basal esteja intacta. Os tecidos estáveis permanecem quiescentes na fase G0 do ciclo celular, ou seja, em condições normais têm mínima proliferação. Porém, havendo lesão tais células proliferam. Compreendem, os tecidos estáveis, as células dos parênquimas da maioria dos órgãos sólidos, como o fígado, o pâncreas, os rins, as adrenais, a tireoide, e também as células endoteliais, fibroblastos e as células musculares lisas. Com exceção do fígado, que regenera com facilidade, estando a trama da MEC intacta, as células parenquimais dos demais órgãos regeneram de modo mais limitado.

 O  Reparo por Cicatrização: Nas áreas com extensa lesão do arcabouço conjuntivo-vascular, ultrapassando-se a capacidade regenerativa tecidual, ou nas lesões de tecidos com células permanentes, o reparo é por fibrose. Há perda das características estruturais e funcionais teciduais prévias. As células permanentes são as altamente diferenciadas de modo que não proliferam após o nascimento. Compreendem as células nervosas, e as fibras musculares estriadas cardíacas e as esqueléticas. Na musculatura estriada esquelética as células satélites, no endomísio, têm alguma capacidade regenerativa. Assim, no infarto do miocárdio o reparo é uma cicatriz fibrosa. Na colecistite crônica o reparo é por cicatrização, podendo-se também observar o por regeneração do epitélio. Na cirrose hepática observam-se reparos por regeneração (nódulos de regeneração) e por cicatrização (fibrose portal delimitando os nódulos de regeneração).

 

As Cicatrizações por Primeira Intenção X Segunda Intenção X Terceira Intenção

 

A Cicatrização por primeira intenção:

  Em ferimentos assépticos, com um mínimo de perda e destruição teciduais, permitindo união primária (em primeira intenção) das superfícies de corte, com pouca reação tecidual. O tecido de granulação, em pouca quantidade, não é visível e a formação de cicatriz é mínima, linear, fina.

 

A Cicatrização por segunda intenção:

  A cicatrização por união dos bordos por segunda intenção ocorre em ferimentos infectados, ou em que os bordos são irregulares, não podendo ser aproximados, por perda de tecido. A presença de células mortas, degeneradas, impede a cicatrização por primeira intenção, sendo, então, formado o tecido de granulação em maior quantidade. Este é constituído por delicados vasos sanguíneos capilares neoformados, em meio a tecido conjuntivo frouxo e muitos leucócitos, os quais preenchem a área aberta do ferimento. O tecido de granulação vai sendo substituído por tecido conjuntivo fibroso cicatricial, e a superfície do ferimento em cicatrização vai sendo recoberta por células epiteliais, que proliferam (regeneração epitelial).

 

A Cicatrização por terceira intenção:

  A cicatrização por união dos bordos por terceira intenção envolve os ferimentos tratados cirurgicamente, em geral profundos e submetidos à sutura secundária, após cicatrização aberta, por não terem sido submetidos à sutura prévia, inicial, ou esta ter se desfeito, ou por suspeita de infecção, tendo que ser acompanhados abertos ou com drenos, até poderem ser suturados, tratados com enxertos, etc. O espaço da ferida é preenchido por tecido de granulação, que surge a partir dos bordos em aposição auxiliada pelas suturas, quando feitas. A cura dá-se por cicatriz ampla e profunda.

 

 

Os Eventos na Cicatrização

 

• Hemostasias primária (tampão plaquetário) e secundária → Coágulo sanguíneo [matriz extracelular (MEC) provisória] → preenche a área lesada;

• Inflamação aguda  → Mediadores químicos locais → recrutamento de leucócitos (neutrófilos, eosinófilos, monócitos / macrófagos, linfócitos T, linfócitos B / plasmócitos), mastócitos, fibroblastos, células endoteliais, etc;

• Macrófagos e demais leucócitos → citocinas → fibroplasia (proliferação de tecido conjuntivo) + angiogênese (neovascularização capilar) → tecido de granulação;

• Tecido de granulação → organização (fibrose progressiva) → remodelação;

• Remodelação → síntese, degradação e rearranjo da nova MEC + regressão dos vasos neoformados + redução do número de células locais → tecido conjuntivo denso = cicatriz.

 

O Tecido de Granulação é Constituido por:

Vasos capilares sanguíneos neoformados + células inflamatórias mistas + fibroblastos/miofibroblastos.

 

As Fases da Cicatrização das Feridas (Pele):

 

a. | As Fases de Hemostasia e Inflamatória. Um a três dias após a lesão, o ferimento mostra-se cheio de coágulo sanguíneo, devido à hemostasia, e com células inflamatórias (neutrófilos, mastócitos, eosinófilos, monócitos/macrófagos, linfócitos) atraídas ao sítio do ferimento. A trama de fibrina e demais proteínas do plasma, no coágulo sanguíneo formado, atuam como matriz extracelular provisória, que promove atração e migração para leucócitos, células endoteliais e fibroblastos.

b. | A Fase de Nova Formação Tecidual (Proliferativa). Após três a dez dias da lesão, os macrófagos são abundantes no sítio do ferimento e novos vasos sanguíneos se formam. Fibroblastos migram, proliferam e depositam componentes da matriz extracelular e diferenciam-se, mais tarde, em miofibroblastos, importantes na contração, retração, do local ferido. O novo tecido que agora preenche o ferimento é conhecido como tecido de granulação. Nos bordos do ferimento, os queratinócitos da epiderme lesada e dos folículos pilosos migram ao longo da derme exposta e por sobre a matriz extracelular provisória em ritmo aumentado de proliferação, caracterizando um processo de regeneração epitelial. Na superfície lesada comumente há uma crosta de coágulo seco, sob a qual ocorre a regeneração epitelial.

c. | A Fase de Remodelação/Maturação Tissular. Uma a duas semanas após a lesão, a reepitelização do ferimento é completada, a densidade celular do tecido de granulação gradualmente decresce e a matriz extracelular é remodelada  por meio da síntese e degradação dos componentes da MEC, controlada pela ação das metaloproteases e glicosidases. Nesta remodelação da MEC vai havendo um aumento das fibras colágenas, com substituição do colágeno tipo III pelo tipo I, que passa a predominar, e redução da síntese de glicosaminoglicanas, especialmente do  ácido hialurônico. O colágeno tipo I predominante, passa a apresentar maior número de ligações cruzadas, tornando as fibras colágenas tipo I mais grossas e compactas, o que favorece a compressão dos vasos capilares e a redução de seu número. Simultaneamente há a ação de citocinas, quimiocinas e produtos da degradação da MEC, os quais ligam-se a receptores nos fibroblastos, induzindo-os, geneticamente, à síntese de proteínas e poliglicanas, e a expressarem actina, transformando-os em miofibroblastos, importantes na retração da cicatriz, como já foi referido. Os peptídeos, produtos da degradação da MEC, pela ação das metaloproteases, têm também ação antiproliferativa, dificultando a migração celular, promovendo a apoptose de fagócitos, a proliferação de fibroblastos e a redução da neovascularização. A remodelação da matriz extracelular pode durar meses, 1 ano ou mais, dependendo da lesão, sua extensão e profundidade. A remodelação resulta na formação de uma cicatriz com reduzida resistência à tração (cerca de 80% do normal) e sem apêndices cutâneos.

  Em situações patológicas a cicatrização das feridas cutâneas pode evoluir como cicatriz hipertrófica ou como queloide, devido a um excesso de tecido conjuntivo produzido, com fibroblastos e componentes da MEC, especialmente fibras de colágeno tipo I, que predominam no queloide, com aspecto pseudotumoral, em comparação com a cicatriz hipertrófica, com fibroblastos e colágeno.

 

O Reparo do Tecido Ósseo

 

  Quando as extremidades fraturadas ficam muito próximas, justapostas, como numa fissura, os osteoclastos, presentes nas extremidades, proliferam e, por fagocitose, removem o tecido danificado das superfícies fraturadas, sendo formado novo tecido ósseo cortical, que une as extremidades, caracterizando um reparo osteonal, primário. Porém, quando o espaço entre as extremidades fraturadas é maior, o reparo é dito secundário, pois se interpõe um coágulo sanguíneo no espaço intercortical ósseo, que atua como uma matriz extracelular primordial, contendo plaquetas, leucócitos e hemácias, o qual é fonte de muitos mediadores químicos inflamatórios, ativando-se o endotélio periosteal e o dos vasos do sistema de Havers (osso lamelar), e promovendo reação inflamatória e neovascularização capilar (fase inflamatória na primeira semana de reparo). Simultaneamente, fatores de crescimento mesenquimais estimulam a hiperplasia e a diferenciação de células tronco precursoras no canal medular, no periósteo e vindas do sangue, originando-se os vasos sanguíneos, condroblastos e osteoblastos, todos envolvidos no reparo ósseo. Assim, fatores de crescimento no canal medular ósseo e no coágulo sanguíneo promovem a diferenciação de células mesenquimais locais em fibroblastos e condroblastos, surgindo um calo fibrocartilaginoso ou calo mole (fase de calo mole da segunda à terceira semanas de reparo), que sofre ossificação endocondral, pela substituição da cartilagem por tecido ósseo. Na ossificação endocondral os condrócitos sofrem apoptose, os vasos sanguíneos capilares invadem a cartilagem, a matriz cartilaginosa é degradada pelas metaloproteinases e os osteoblastos sintetizam matriz óssea, com colágeno tipo I e osteocalcina e osteopontina, proteínas importantes para a mineralização da matriz extracelular. Também, a partir do periósteo, vasos neoformados, fibroblastos e osteoblastos promovem ossificação intramembranosa, formando-se osso esponjoso, ou trabecular, o qual se funde com o osso endocondral formado, surgindo um calo duro (fase de calo duro, da quarta à décima sexta semanas de reparo). O calo duro sofre remodelação, sendo substituído o osso esponjoso, trabecular, por osso lamelar, reconstituindo-se o sistema de Havers (fase de remodelamento, da décima sétima semana de reparo em diante). Quando os ossos fraturados ficam bem imobilizados a cura se dá por ossificação endocondral do calo mole e formação de osso novo diretamente a partir do osso cortical justaposto, com mínima ou nenhuma formação óssea membranosa a partir do periósteo. Caso o local fraturado apresente mobilidade, ocorre estímulo para a formação óssea membranosa a partir do periósteo, surgindo um calo externo ou calo periósteo. Sendo o movimento do local de fratura mais amplo, é formado um calo mole a partir do endósteo e do coágulo sanguíneo interposto na zona de fratura, com pouca ossificação da cartilagem formada e inibição ou retardo na ossificação membranosa periosteal. Neste último caso não havendo a consolidação das extremidades do osso fraturado, o resultado será uma pseudoartrose.

 

O Reparo do Tecido Cartilaginoso

 

  O estímulo mecânico fisiológico do tecido cartilaginoso das articulações promove constante renovação de sua matriz extracelular pela ativação dos condrócitos, através dos proteoglicanos da matriz, que interagem com receptores nos condrócitos, ativando-os, sendo liberadas metaloproteinases, que digerem a matriz, além de também ser estimulada a nova síntese de proteínas e demais componentes da matriz pelos condrócitos, havendo um equilíbrio entre a síntese e a degradação da matriz cartilaginosa. As pequenas fraturas da cartilagem são reparadas pela proliferação de condroblastos a partir do pericôndrio, ocorrendo reparo por regeneração. Se a lesão for maior, associando-se com sangramento, há a formação de coágulo e reparo por cicatrização. Nas osteoartrose, doença degenerativa da cartilagem articular, há um desequilíbrio entre a degradação e a síntese dos componentes da matriz extracelular da cartilagem por excesso de estímulo na liberação de metaloproteinases, associada com redução da inibição destas enzimas e, ou redução da síntese dos componentes da matriz pelos condroblastos, reduzindo-se os componentes amorfos, promovendo-se desgaste da cartilagem articular, com adelgaçamento, formação de fissuras, fraturas lineares, e ulcerações da mesma. Este processo está associado com inflamação da membrana sinovial pelo estímulo dos sinoviócitos pelos poliglicanos e proteoglicanos anormais liberados no líquido sinovial, que promovem liberação de citocinas e a síntese de prostaglandinas pelos sinoviócitos, aumentando-se a produção de metaloproteinases pelos mesmos, o que favorece mais lesão da cartilagem articular, e o estabelecimento de inflamação na membrana sinovial. O adelgaçamento, as fissuras e as perdas substanciais da cartilagem acabam expondo o osso articular, que reage formando-se espículas ósseas, os osteófitos, que irritam o periósteo e os tendões, favorecendo dor.

 

O Reparo do Tecido Nervoso

 

  Sistema nervoso periférico - O reparo de um nervo degenerado após traumatismo por esmagamento, ligadura com relaxamento ou corte, depende das células de Schwann, que proliferam e, mantendo-se na mesma posição do trajeto do nervo, formam um túnel que guia os axônios em regeneração até a união com o coto distal. Augustus Waller, em 1850, descreveu a degeneração das fibras nervosas nas extremidades distal e proximal até o nó de Ranvier mais próximo, a qual ficou conhecida como degeneração walleriana. Assim, após o corte de uma fibra nervosa dá-se o fechamento das extremidades do axônio, com degeneração de alguns micrômetros dos cotos, nos primeiros 30 minutos. O axolema, membrana do axônio, torna-se tumefeito e com bolhas, entre 8 e 24 horas, além de se estabelecer a fragmentação da bainha de mielina em algumas horas, sendo os restos removidos por endocitose pelas células de Schwann e por macrófagos. As células de Schwann proliferadas dispõem-se de modo a orientarem o crescimento dos axônios (cerca de 1 mm/dia), processo que se completa em 6 a 18 meses. Vários fatores neurotróficos como o NGF (nerve growth factor), BDNF (Brain derived neurotrophic fator), e TGF-β atuam na regeneração axonal. Neurorregulinas estimulam as células de Schwann e ativam a síntese de mielina. O alinhamento das células de Schwann é essencial para a correta regeneração funcional de um nervo. Caso o ferimento do nervo promova espaço entre as extremidades cortadas, e este sendo preenchido por um coágulo de sangue, ocorrerá neoformação de tecido conjuntivo, que impedirá a proliferação corretamente direcionada das células de Schwann, de modo que os segmentos de axônios proximais do nervo não poderão se encontrar com os distais, levando à uma proliferação desordenada dos axônios, de modo a surgir uma tumoração conhecida como neuroma traumático ou de amputação.

  Sistema nervoso central - Nas isquemias do sistema nervoso central os neurônios e células gliais necróticas são endocitados por macrófagos, vindos do sangue, e pela micróglia, os quais ficam com o citoplasma espumoso pela grande quantidade de lipídeos provenientes dos restos de neurônios e células gliais na região com necrose de liquefação. Na medida em que a fagocitose prossegue ocorre na periferia da área com necrose, proliferação reativa de astrócitos, conhecida como gliose ou astrocitose, que envolvendo os vasos sanguíneos estabelece uma barreira hematoencefálica. Após alguns meses a área lesada fica cística, a qual, dependendo do tamanho, pode sofrer colapso.

 

Referências para aprofundar os estudos

1. Brasileiro Filho, G. – Bogliolo Patologia Geral, 6^a ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.

2. Brasileiro Filho, G. - Bogliolo Patologia, 10^a ed.; Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2021.

3. Kumar, V.; Abbas, A.K. & Aster, J.C. - Robbins - Basic Pathology, 10^th ed., Philadelphia: Elsevier; 2017.

4. Kumar, V.; Abbas, A.K. & Aster, J.C. - Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease; 10^th ed.; Philadelphia: Elsevier; 2020.

5. Kumar, V.; Abbas, A.K. & Aster, J.C. – Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 9^a ed., São Paulo: Elsevier, 2016.

 

 

Reparo tecidual:

Diegelmann, R.F. & Evans, M.E. - Wound Healing: An Overview of Acute, Fibrotic and Delayed Healing. Frontiers in Bioscience; 9, 283-289, January 1, 2004.pdf

Isaac, C.; Ladeira, P.R.S.; Rêgo, F.M.P.; Aldunate, J.C.B. & Ferreira, M.C. - Processo de Cura das Feridas: Cicatrização Fisiológica. Revista de Medicina (São Paulo); 89(3/4):125-31, jul-dez 2010.pdf

Cicatrizações por primeira, segunda e terceira intenções (ilustração):

https://365vezes.files.wordpress.com/2012/01/cicatriz-2.jpg

http://www.intechopen.com/books/skin-grafts-indications-applications-and-current-research/efficacy-of-autogenous-dermis-graft-for-wound-coverage

http://www.podiatrytoday.com/files/imagecache/normal/PT0813NPWT5.png

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© Departamento de Patologia. Faculdade de Medicina. Universidade Federal do Rio de Janeiro.